试管婴儿是医学上两个获得成功的故事情节，那些新技术下问世的小孩与否毕生都和平凡人那样身心健康？

被誉为“试管婴儿之父”的英国科学家爱德华兹（右二）获得2010年诺贝尔生理学或医学奖。图为1969年爱德华兹在英国剑桥大学和团队成员一起工作

舒尔茨的研究

2001年，美国发育生物学家（Richard Schultz）理查德·舒尔茨在纽约两个生殖门诊的会议上，宣布了一些与第一代试管婴儿研究相关的负面结果：胚胎早期在试管中发育的小鼠，和普通小鼠显示出微妙的不同，前者的空间记忆较差。

舒尔茨认为，试管婴儿专家会对他的报告感兴趣，他很快发现自己太天真了。一些与会者对“试管婴儿会产生长期身心健康影响”的想法进行攻击，两个人问他怎么敢做这样的实验。临床医生害怕舒尔茨的研究会威胁到辅助生殖产业，甚至引发病人的诉讼。舒尔茨回忆说：“我从未在此类公开会议上遭到人身攻击。”

据《科学》杂志报道，当时听众里有个叫保罗·里纳尔多（Paolo Rinaudo）的医学研究者，正在寻找他的第两个研究项目。舒尔茨的结论深深留在他的脑海里，他说“对我来说那是两个关键时刻”，试管婴儿可能会在成年后造成一些问题让他“非常吃惊”。他目前在研究以试管婴儿方式问世的小鼠可能存在的代谢影响，同时还在美国加州大学旧金山分校医学服务中心做试管婴儿临床医生。基于现有的研究，里纳尔多告诉病人试管婴儿已知的信用风险，包括妊娠并发症、早产、低体重、出生缺陷的可能性会增加，但都非常小。

全世界范围内，超过4500万夫妇面临着没有后代的痛苦境地。在那些夫妇的迫切推动下，科学家把人类辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）变成两个医学上获得成功的故事情节。国际辅助生育技术监控委员会的研究显示，1990年全球只有大约9.5万名试管婴儿，到2000年已增加到近100万，到2007年增加到 250万，从2007年到现在，通过试管婴儿技术又问世了250万人，其加速增长的趋势十分明显。

在美国，这种方式的获得成功率上世纪80年代只有百分之十几，现在35岁以下女性获得成功率接近40%。这归功于更接近母体的实验室环境以及新技术的出现，即卵胞浆内单精子显微注射技术（ICSI），也就是第二代试管婴儿技术。由爱德华兹发明的体外受精－胚胎移植（IVF-ET）技术通常被称为第一代试管婴儿技术，把精子和卵子放在同两个培养基中，让它们自然结合，形成受精卵，待到发育成胚胎后，移植回母体子宫内。第二代试管婴儿技术则是借助显微操作系统，将单一精子注射入卵子内使其受精，发育成胚胎后移植回母体子宫内。

试管婴儿的推动者指出，全球已经有超过500万试管婴儿，大部分都很身心健康，以试管婴儿为代表的辅助生殖技术已成为治疗不育的主要手段。欧盟2003年公布的跟踪调查报告和美国2009年公布的大规模研究均证明，试管婴儿和普通小孩那样，在身体、智力、心理发育及社交能力等方面都很正常。来自动物模型的研究也已经证实，试管婴儿技术对人的寿命没有影响。

但是仍有一些基础研究领域的科学家对此保持警惕。“这没有建立在坚实的实验工作的基础上，缺乏生命后期生理、行为、寿命和对疾病易性的研究。也没有关于‘那些小孩有信用风险吗’的可靠数据。”舒尔茨说。其间的问题在于，试管婴儿的身心健康记录时间并不长，年纪最大的试管婴儿路易斯·布朗（Louise Brown）目前才36岁。2013年的数据表明，全球已有的试管婴儿中，其中一半在过去6年中问世，这意味着大部分试管婴儿仍然处于儿童和青少年时期。里纳尔多特别想知道，“那些小孩步入中年之后会发生什么？”

实验室里针对动物的研究提示科学家注意，这个人群和年龄有关的疾病信用风险可能会增加，比如心脏病、糖尿病、高血压。另有研究表明，试管婴儿和普通婴儿有微妙的认知不同，但是研究的样本量太少，不足以得到确切结论。

里纳尔多认为，那些研究并非认为试管婴儿不应该进行，而是需要更准确地告诉那些求子心切的父母到底面临多少信用风险。研究人员还需要更多、更大的研究。里纳尔多和临床研究人员两相观望：一边是数十亿美元的试管婴儿产业，一边是充满了模糊忧虑的科学文献。大部分生殖研究者都试图给出两个单一、明确的标准：试管婴儿是身心健康的，只有少数人试图去了解，试管婴儿与否给小孩们留下了微妙的身心健康问题。

胚胎，为自己拼搏

当被问到为什么怀疑辅助生殖技术可能会对身心健康有长期的影响，大多数研究人员都提到了两个人，大卫·巴克（David Barker）。在上世纪80年代两个里程碑式的研究中，英国生理学家和流行病学家巴克把慢性病，比如糖尿病、心脏病和子宫内营养不良（出生时低体重）联系起来，认为在胚胎快速分化的重要时期所产生的损伤，将会产生永久性的代谢和结构上的改变。巴克的想法在上世纪90年代中期得到普及，逐步演变成“身心健康和疾病的发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease，DOHaD）理论，又被称为“都哈”（DOHaD）理论，关于这方面的研究在近十几年快速增长，很多人的研究从不同角度证明了“都哈”理论的正确性。

2000年，英国南安普顿大学发育生物学家汤姆·弗莱明（Tom Fleming）和同事发现，那些在胚胎植入前就营养不良的小鼠，产下的后代血压高，器官大小也不正常。即便那些小鼠在怀孕的其他时段获得正常的饮食，这样的情况也不会逆转。显然，胚胎早期在营养不良环境下获取资源的努力，会导致发育中不可逆的改变。“胚胎需要为自己拼搏。”弗莱明说。

这就出现了两个新问题，在培养皿里发育的胚胎，经历了实验室操控，会以特殊的方式“为自己拼搏”吗？

这个问题激励舒尔茨进行动物研究，一些实验室开始通过研究父母捐赠的多余的胚胎，来寻找人类胚胎存在的问题。试管婴儿技术让胚胎在培养皿中受精，这并非正常的母体环境，但试管里胚胎并非营养不良，而是恰恰相反。相对母亲输卵管中水分较多的环境，商业用的细胞培养基富含生长因子。英国利兹大学研究培养基影响的生殖学家海伦·皮克顿（Helen Picton）说：“这有些类似火箭燃料，让胚胎发育得很快。”

在培养基中添加生长因子似乎能改变特定基因的表达，小鼠研究表明那些基因和细胞的命运相连，决定哪些细胞能够存活，哪些细胞变成胎盘，哪些细胞变成胎儿等等。但研究人员还远远没有把那些基因表达模式和任何身心健康信用风险连接起来。皮克顿说，人类胚胎研究领域只有少数捐赠的胚胎用来研究，每个胚胎只有几个细胞，“描述什么是正常的非常困难”。

已有的实验表明，通过辅助生殖技术怀孕的动物更可能出现葡萄糖代谢问题，并且这种效应可以遗传给后代，这可能是通过表观遗传学改变来实现的。表观遗传指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。目前已知的两种罕见病与表观遗传学标志物有关，一种是天使综合征（Angelman Syndromes），这是一种由基因缺陷而造成的疾病，罹患此症的患者脸上常有笑容，语言能力缺乏，多动且智力低下。还有一种是贝威氏综合征（Beckwith-Wiedemann Syndromes），此病会导致过度成长、低血糖、腹壁缺陷以及肾脏畸形，倾向于肝母细胞瘤、神经母细胞瘤等各种癌症。虽然那些疾病在通过辅助生殖技术问世的儿童中更为常见，但绝对值仍然很低，被报告的病例每一种也不超过100例。

里纳尔多说：“我们不能够消化那些信息，因为没有真正的关于人类的研究来表明存在那些长期问题。”在数百万通过辅助生殖技术问世的小孩中寻找此类问题并非易事。最容易发现的负面结果是在生命的早期，研究也一再表明出生低体重、早产、脑瘫以及其他出生缺陷在通过辅助生殖技术问世的小孩中略微增加。“怀孕时所有可以叫出名字的并发症的信用风险都较高。”英国阿伯丁妇产医院的妇科医生艾卜哈·马赫希瓦里（Abha Maheshwari）说。试管婴儿的主要出生缺陷整体来说比正常人群高30%，但这只是小数据上的略微增长：第一代试管婴儿是4%～5%，普通婴儿是3%～4%。

马赫希瓦里补充说，任何增加的信用风险都让研究人员不得不问：“是因为试管婴儿的过程吗，或者是因为我们治疗的是两个特殊的群体？”寻求辅助生殖技术的夫妻，往往年纪更大，一些难以受孕的人可能精子或卵子畸形，这也会影响胚胎。2013年里纳尔多和同事们在《分子人类生殖学》杂志上发表的论文称，试管婴儿让35岁以下妇女多胞胎的概率增加了20倍。他们认为，双胞胎和三胞胎也让各种信用风险增加，从妊娠并发症、出生低体重到认知和行为问题都包括在内。如果能有一组正常父母生育的试管婴儿来进行对照，结果会更清晰，但这是不可能找到的。

幸运的是，研究人员发现了另外的对照组：被诊断为不育却自然受孕的女性。2006年，荷兰的研究者使用国家数据找到6343名诊断为不育的荷兰女性，没有通过试管婴儿受孕或者使用过试管婴儿常用的促排卵药物。和这个对照组相比，通过第一代试管婴儿技术和促排卵药物出生的婴儿，更倾向于低出生体重和32周之前早产。另一组使用同一数据得出的研究结论表明，通过辅助生殖技术问世的儿童（测试的时候8～18岁），有轻微的高血压和高血糖，而血压和血糖是生命后期心脏病或者糖尿病潜在的信用风险指标。

西安第四军医大学唐都医院国际生殖医学服务中心的试管婴儿技术已经进入第三代

除此之外，大部分研究都相对较小，缺乏统计学说服力。更早时候试管婴儿轻度认知不同的报告，被指责是小范围样本和其他偏差。澳大利亚阿德莱德大学的生殖学家迈克尔·戴维斯（Michael Davies）说：“某种程度上人们拖拖拉拉，他们还没找到完全令人信服的数据。”戴维斯最近提交了一项研究，涉及1.1万试管婴儿的学校记录和关于视力、听力、残疾的人口数据测量，部分也是为了跟进两个争议性建议，建议称试管婴儿和残疾服务有更多的联系。

他们的团队对南澳的诊所和出生缺陷登记做了大量的数据分析，2012年发表在《新英格兰医学杂志》上的结果称，直接把精子注射入卵子的第二代试管婴儿技术（ICSI）似乎提高了生育缺陷的信用风险，但是结论只针对使用新鲜胚胎移植到子宫的情况，而非那些冷冻保存后再解冻的胚胎。最新的研究涉及南澳过去17年30万新生儿，其中包括4300例含试管婴儿在内的辅助受孕方式。结果发现，辅助受孕的婴儿早产率是正常受孕产婴的2～3倍，而且那些婴儿出生后常体重过轻，此外出生28天内婴儿死亡率是正常受孕婴儿的两倍。

马赫希瓦里说，把不同辅助生殖技术的信用风险区分出来是重要的。在美国和英国，通过第二代试管婴儿技术出生的婴儿已经占据试管婴儿的半数以上，这种技术能够增加活产概率，但是马赫希瓦里所在的阿伯丁妇产医院不推荐使用，除非精子有缺陷必须要用。是给父母提供最佳的受孕概率，还是让胚胎获得最小的身心健康信用风险？马赫希瓦里说，国家登记体系列出不同的试管婴儿服务中心的活产率，给各机构增加压力证明自己的效率。

试管婴儿技术也在发展之中。一般来说，临床上取卵的当天进行授精，受精后培养到第三天，胚胎进入8细胞阶段时移植到母亲体内。第五天胚胎会发育到囊胚阶段，囊胚阶段虽然移植着床率高，但是培养要求条件高。目前，新技术可以让胚胎在培养基中发育到第五天进行移植，而非常规的三天。马赫希瓦里认为，新技术看起来增加了怀孕的概率，但可能会增加早产的信用风险。里纳尔多也担心延长早期胚胎暴露在异常环境中的时间会有问题，但是“当证据不存在的时候很难做出建议”。可能是因为所有的不确定性，里纳尔多说大部分诊所的同事所关注的依然是如何提高辅助生殖技术的活产率，而非探索可能存在的问题。

里纳尔多不确定应该和充满希望的夫妻分享多少模糊的担忧，他还在继续动物研究，告诉他们一些动物研究结果，也告诉他们现在下结论还为时过早。或许病人想知道的更多，但是他们通常不会问。